随著人民生活水平的提高，肥胖似乎已开始成为万病的根源。一系列研究发现，肥胖会导致人体血糖和血脂异常，血压升高，并最终导致2型糖尿病(T2D)、高血压(CAD)、冠心病(CAD)等心血管和代谢疾病。但也有研究发现，肥胖人群中15-45%的人血压、血糖和血脂都在正常范围内。这种情况看起来并非幸存者偏差造成的，但是为什么肥胖人群能够保持健康呢？现在我们知道得不多。
最近，来自美国西奈山伊坎医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员在NatureMetabolism杂志上发表了一项名为Genome-widediscoveryofgeneticlocithatuncoupleexcessadiposityfromitscomorbidities的研究成果，该研究发现62个位点与体内脂肪水平升高和心血管疾病风险降低有关，并发现位点中的这些基因可能通过调节脂肪细胞发育、体内脂肪分布和炎症等发挥保护作用。
为寻找某些肥胖者保持健康的秘诀，研究人员对身体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TGs)、空腹胰岛素(FI)、空腹葡萄糖(FG)、收缩压(SBP)等共11项公开可用的全基因组关联研究(GWAS)数据进行成对交叉表型荟萃分析，从中识别出62个独立基因位点，并与体内脂肪含量高且发生心血管疾病风险低的风险显著相关。
然后，研究人员根据位点与肥胖、心脏代谢之间的联系特点，将其分成三大位点。通过进一步的注解分析，发现第一个位簇中有15个位簇，它们的等位基因对BMI和BFP增加(体脂肪率)起着重要的保护作用，通常与许多心脏代谢特征的保护作用相关。另一类主要由34个位点组成，其BMI/BFP与HDL-C升高、TG降低、FG降低、T2D风险降低有关。该主簇共11个位点，BMI越高，其等位基因越多，FG、SBP和T2D的发病风险越低。
所鉴定的62个位点被分为3个特征簇。
为进一步验证这类群中的位点与不同肥胖水平和心脏代谢水平之间的相关性，研究者们用来自英国生物银行的人群数据来测试它们的相关性。研究结果表明，在这些群体中，遗传相关的心脏代谢指标与每组中单个位点的相关性特征一致。研究者还发现，第一个基因群集中的位点与许多心脏代谢特性保护作用之间的联系，可能是由脂肪分布更有利的位点介导的，例如，这些位点可以降低WHR和体脂率，提高身高。
基因风险评分及其与英国生物银行人群的联系
为更好地理解其潜在的生物学机制，研究人员对这些位点进行功能分析，发现62个位点中的富集基因包含了脂肪组织中的基因，以及影响脂肪细胞分化的基因表达的调控变体。每一个位点优先的基因在调节脂肪分布(FAM13A,IRS1,PPARG)和脂肪细胞功能(ALDH2,CCDC92,DNAH10,ESR1,FAM13A,MTOR,PIK3R1,VEGFB)方面都发挥了重要作用。
将62个位点的基因按优先顺序排列。
此外，这些基因可能通过以下机制降低肥胖相关的心脏代谢风险：调节胰岛素-葡萄糖信号转导(ADCY5、ARAP1、CREBBP、FAM13A、MTOR、PEPD、RAC1和SH2B3)、能量消耗和脂肪酸氧化(IGF2BP2)、白色脂肪组织褐变(CSK、VEGFA、VEGFB和SLC22A3)以及炎症(SH2B3、DAGLB和ADCY9)。
RuthJ.F.Loos，该研究的通讯作者说：“肥胖是一种复杂的疾病，并非每一个超重的人都具有相同的心血管风险。了解到哪些基因能保护人们不患糖尿病和心血管疾病，最终将有助于我们更好地诊断和治疗肥胖。
